2012-04-09
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分析儀器3Q驗證概論
分析儀器的3Q驗證并不是一個新的課題，但由于長久以來，國內(nèi)制藥界普遍對于產(chǎn)品品質(zhì)系統(tǒng)的輕忽，導致我們對于各項認證的內(nèi)含，亦感到相當陌生與疑惑，本文將對分析儀器的各項驗證作概略性的介紹，并提出關(guān)鍵性的策略，供藥界先進參考。
概述
嚴格說來，藥品在制造生產(chǎn)的過程當中均需透過層層嚴密的確認，來證實藥品的安全性及其品質(zhì)確實有效、可靠，而欲達到這樣的目的，就必須對各種生產(chǎn)有關(guān)的事項，作一連串符合科學性的評鑒，包括各種儀器、分析方法、支援系統(tǒng)與制造過程的驗證等，而我們將這些過程統(tǒng)稱為確效（Validation）。換句話說確效是對產(chǎn)品的各項相關(guān)事項作出科學性的評價及書面記錄的過程，因此儀器的驗證只是確效作業(yè)中的一環(huán)，其目的是保證儀器在使用的過程當中，符合原設(shè)計的要求并達到原擬的目的，亦即產(chǎn)生可信賴的量測結(jié)果。
欲達到上述的要求，我們就必須設(shè)計出一套審慎周密的驗證（Qualification）計劃及有效的測試（Test）方法；但首先我們要強調(diào)的是，驗證與測試并不相同，驗證是著重于評鑒系統(tǒng)是否按預期的功能運行，它的重點在于核對文件是否完整正確，而測試則是指對系統(tǒng)中誤差的鑒定，重點在于評估預測值與實際結(jié)果的差異。因此我們可以說驗證包含測試；而一套完整的儀器驗證計劃書通常包含三個部分，亦即我們所熟悉的：安裝驗證IQ、操作驗證OQ及性能驗證PQ。
儀器驗證的內(nèi)含
在使用者的層階，合理的儀器驗證應包含上述三個的進程，但實際上儀器在出廠前，還必須歷經(jīng)所謂的設(shè)計及開發(fā)驗證DQ（Design and Development Qualification）才能真正算是通過合格的儀器測試，如表1所示：
表1、4Q關(guān)系表
設(shè)計
----→ 安裝
----→ 調(diào)整
----→ 開機
----→ 使用
----→
Design and
Development
Qualification
（DQ）
設(shè)計及開發(fā)驗證 Installation
Qualification
（IQ）
安裝驗證 Operational
Qualification
（OQ）
操作驗證 Performance
Qualification
（PQ）
性能驗證
因此，我們很清楚的從上圖中，區(qū)分出整個確效的三個階段，DQ部分*是儀器供應商的工作，而IQ／OQ則必須由供應商與使用者共同來參與,至于PQ則應由使用者來完成，而且執(zhí)行的順序不能顛倒。
IQ／OQ階段
為什么有此區(qū)別呢？首先我們要了解IQzui主要的內(nèi)容包括：儀器的各種相關(guān)文件及其安裝環(huán)境的確認；唯有在確立儀器的身份，并且于限制的條件下，給予適當?shù)陌惭b，儀器才能夠被操作使用，而這些確認的動作，都應由供應商與使用者共同來參與，zui后在儀器安裝完畢時，負責的供應商會對儀器作現(xiàn)場安裝后的測試，經(jīng)與原設(shè)計規(guī)格比對后吻合，并開具測試報告，以作為IQ的zui后一份文件，并同時表示儀器可以進入OQ的確認階段，往后若儀器的位置沒有移動，則安裝完畢的本體部分，原則上不必再進行IQ的驗證。
OQ主要是確認儀器在操作的極限范圍內(nèi)能作正常的運轉(zhuǎn)，因此必須選定儀器個別且關(guān)鍵的操作群組來作確認，例如個別按鍵及個別控制器等，在確認的過程當中，由儀器供應商指導使用者逐步學習操作被驗證的這臺儀器，這個過程等于就是在教機，當所有的按鍵及控制器驗證完畢后，理論上使用者也應同時學會對儀器的操作，并對于儀器的各項操作限制有了整體性的概念，因此OQ的階段仍是要由供應商與使用者來共同完成；當儀器個別操作的部分--確認無誤之后，表示儀器已經(jīng)進入正式使用的階段，往后必須安排一定的時程對部分OQ的項目，進行例行性驗證，若儀器有移動、維修、更換主組件或增加配件時，則必須對儀器部分OQ作非例行性驗證。
PQ階段
PQ的確認主要是以空機運轉(zhuǎn)或負載模擬藥品，來確認儀器的整體性能是否正常，為什么要有這一個程序呢？因為即使儀器的個別操作功能均已確認無誤，但是當儀器正式用來進行實驗時，往往可能出現(xiàn)實驗結(jié)果與預期狀況有若干差異，并不能*保證整體實驗的結(jié)果將正確無誤，其主要的原因在于：實驗結(jié)果的呈現(xiàn)，除了儀器表現(xiàn)的因素之外，使用者對于樣品的制備、實驗手法的良窳，以及實驗的方法可行與否等，都足以累積不同的程度的偏差，造成實驗結(jié)果的失敗，因此PQ在確認前，必須先執(zhí)行IQ及OQ的確認（控制變因），而且為保證操作人員對實驗流程及儀器操作的可靠性，PQ必須由使用者獨立來完成，并且當新實驗方法及新的操作者產(chǎn)生時，均必須再作一次PQ的確認；我們將3Q的關(guān)系及其驗證的時機列于表2。
表2、各種狀況下儀器驗證之要求
- DQ IQ OQ PQ
采購前 ※ - - -
安裝中 - ※ - -
安裝中 - - ※ ※
操作中 - - 注二 ※
操作中 - 注一 ※ ※
硬體部分更新或增加配件 部分 部分 部分 ※
硬體更新 部分 - ※
硬體更新 注三 部分 注三 ※
遷移設(shè)備 - 部分 ※ ※
新操作員更換 - - - ※
新用途 ※ - 注四 ※
注：
一、更換新配件序號不同時
二、依設(shè)備之不同而異
三、如更新時附有使用者擬使用之新功能
四、如新用途未經(jīng)測試確校時
驗證與測試
我們已概略談過各項驗證的內(nèi)含，并了解在各項驗證中，無論是確認儀器的個別或整體的性能，必須對儀器進行各項測試，誠如前文所述，測試（Test）是指系統(tǒng)中誤差的鑒定，當我們用已知（亦即可回溯）的標準品（Standard）對儀器進行測試時，這個過程就稱之為校正（Calibration），倘若鑒定后的誤差超出容許的范圍，就必須視情況對儀器進行調(diào)整的動作，并將原來偏差的部分調(diào)回標準的規(guī)格，這個過程我們可稱之為標準化（Standardization）。
因此，儀器在驗證的過程中必須作哪些測試，必須選擇什么樣的標準品，就成為相當重要的課題。在各國藥典中，雖然對于分析儀器驗證的項目及其標準，有作部分的建議及規(guī)范供使用者遵循；但鑒于藥典的規(guī)范多是概念性的指引，對于詳細的驗證程序著墨不多，因此本專刊特別收羅了實驗室中相關(guān)分析儀器的確效資料，詳細說明各儀器的驗證程序及其標準品的選擇，讀者可自行參考各篇文章內(nèi)容。
儀器校正相關(guān)規(guī)定
實驗室的儀器設(shè)備種類相當多，若我們依設(shè)備的校正屬性來做分類，可以區(qū)分成下列三類，分別敘述于后：
一、需定期校正者：
凡用于制劑及／或制程管制時之量測等事宜，以做為產(chǎn)品放行或向主 管機關(guān)送件用之依據(jù)者，都屬于這一類的儀器設(shè)備；這些設(shè)備必須制訂合 理校正的計劃，明訂合理的校正周期，定期以標準品對這些儀器設(shè)備進行 測試，并判斷所得到的響應是否正常，加以記錄；而標準品的選定必須是 可回溯的，在校正的動作完成之后，必須在這類儀器上貼上“校正標 ”， 標 上至少應具備以下資訊：
＞zui后一次校正日期
＞招待校正人員簽名
＞目前校正之有效期限
這一類的儀器在實驗室中為數(shù)zui多，例如：HPLC、UV／VIS、溶 試驗儀、FTIR、AA、旋光度計、天平、螢光光譜儀、自動滴定儀、崩散度計、磨損度計及烘箱等；這些儀器必須按照既定的校正計劃嚴格執(zhí)行校正，若發(fā)現(xiàn)該儀器有偏離校正容許范圍時，校正者應發(fā)出正式之通告，并循標準程序排除障礙。
二、使用前校正者：
本類儀器在使用之前由使用者進行校正，使用者需利用標準品或校正對照標準來核驗這類儀器，并將儀器狀況記錄在實驗室日記中，作為檢品分析的資料之一。此等儀器需貼有“使用前校正”的標簽，值得一提的是，此類儀器設(shè)備有些亦需要做定期的校正，并且要有驗證計劃；例如：IR、天平、PH計總有機碳分析儀及電導等都屬于這類的儀器。
三、不需校正者：
在上述兩類儀器設(shè)備之外，另一類是屬于不需要校正的；原因是這類儀器設(shè)備的用途。不是用來產(chǎn)生數(shù)據(jù)，以供*檢送資料之用。這些儀器所得之數(shù)據(jù)將不用在任何用途上，其機體上亦應貼上“不需校正”的標簽，此類儀器包括：加熱盤、磁攪拌盤、微波消化裝置、印表機、振搖器、超音波水浴及渦漩攪拌器等。
建立儀器確效作業(yè)系統(tǒng)
從實質(zhì)面上而論，儀器確效作業(yè)系統(tǒng)的建立是迫切需要的，以下我們將對整個儀器確效系統(tǒng)的建立，提供先后順序建議；
1、首先任何一個公司在執(zhí)行確效計劃的推展之前，必須先確立一個確效負責單位，包括召集人、成員及其相關(guān)權(quán)責；而儀器的確效只是這個確效專責單位的業(yè)務之一，有了明確的組織，才能有確切的作為及責任的歸屬。
2、對全廠的儀器設(shè)備分別設(shè)定編號、并統(tǒng)計清單。
3、由清單中評估驗證的順序
4、設(shè)法從儀器的制造商或提供者處，索取各設(shè)備的相關(guān)資料，越詳細越好
5、有些儀器設(shè)備的驗證，具有較高的技術(shù)性，因此可以采行委外校驗的方式，建立委外校驗辦法。
6、著手建立各項儀器設(shè)備3Q驗證計劃書
7、建立各項儀器標準確效程序
8、設(shè)定合格標準及允差范圍
9、建立確效報告格式表
10、確立再確效或驗證時機及計劃
11、將所有的計劃書、報告格式表設(shè)定文件編號或代碼
12、規(guī)定檔案管理事項
13、政府主管機關(guān)查核事宜
從以上順序我們大概了解，要建立一個完整的儀器確效計劃，資訊的取得是相當重要的，它關(guān)系著驗證計劃書的撰寫，以及各允差基準的確立與再驗證時機的認定等，這時候儀器廠商的角色不再只是單純地供應儀器，更需要積極扮演資訊傳媒及技術(shù)支援的重要角色；在儀器的銷售上，儀器商除了有義務幫助客戶執(zhí)行安裝及操作驗證外，必要時應能提供性能驗證的相關(guān)技術(shù)支援；除此之外，儀器商必須事前對儀器的維修保養(yǎng)，規(guī)劃一套完整的計劃及程序，并且提供給客戶參考，這即是所謂的儀器維護驗證（Maintenance Qualification）。
無論是zui基本的安裝、操作及性能等驗證，或是儀器廠商所負責的設(shè)計、 發(fā)及維護等驗證，當業(yè)界在面臨全面技術(shù)、品質(zhì)的提升之際，相信必定極度 相關(guān)單位提供技術(shù)性的支援，而這樣的需求將不會終止，反而會隨著產(chǎn)業(yè)的提升，自動化儀器使用量的暴增，而日益加劇，本刊物即是在這樣的因 產(chǎn)生，希望我們的積極參與能夠提供業(yè)界有力的助益。
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